CDS隔空对话 | 关于糖尿病的发病机制,一文了解国内外权威见解
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基础研究  作者:国际糖尿病 来源:国际糖尿病 2018/12/7 18:01:00    加入收藏

内容概要:多年来,人们一直未停止对糖尿病发病机制的深入探索。

编者按:多年来,人们一直未停止对糖尿病发病机制的深入探索。在中华医学会糖尿病学分会第二十二次全国学术会议(CDS2018)上,罗马医科大学医院Paolo Pozzilli教授从临床视角探讨了2型糖尿病(T2DM)的发病机制,复旦大学附属中山医院李小英教授报告了糖脂代谢的表观遗传调控、泛素化调控与胰岛素抵抗。在会议现场,《国际糖尿病》邀请两位专家分别就相关问题发表了专业见解。
 
 
Paolo Pozzilli教授
 
从临床角度看T2DM病理生理机制
 
Paolo Pozzilli教授:过去几年,我们在肝脏、肌肉和β细胞方面对T2DM病理生理学加深了认识,并关注导致糖尿病的其他因素,特别是肠道菌群。脂肪可通过促进炎症因子释放,破坏β细胞。胰高糖素也是引起糖尿病发病的重要原因。从临床角度来说,目前有很多药物可用于T2DM治疗。若要更好地治疗糖尿病,首先需确定患者为何会发病,根据其表型和基因型选择最佳治疗,而不仅仅考虑对血糖的控制。所以,本届CDS年会的“全球糖尿病教育”专题传达的主要信息是我们需要对患者进行评估,识别病因,了解饮食等生活方式在其中所起的重要作用。在确定这些因素后,可根据指南推荐实施最佳治疗,但要以患者为中心,而不是唯指南推荐是从。
 
肠道菌群在T2DM发病中的作用
 
Paolo Pozzilli教授:最近几年,我们了解到体内数十亿的肠道微生物是如何影响人体代谢的。人体对摄入的不同食物有不同反应,进食方式会改变肠道菌群,我们可通过调节饮食更好地促进胰岛素分泌,使GIP和GLP-1适时分泌,以促进胰岛素分泌。肠道菌群依赖于人体进食,会影响进食所需激素的反应,可改变糖尿病治疗方式,进而减少肥胖发生。因为肥胖与“有害”肠道菌群有关,而正常体重与“有益”肠道菌群有关。
 
LADA患者的治疗现状和最新进展
 
Paolo Pozzilli教授:诊断成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)时,应检测GAD抗体和残留β细胞功能,后者可通过评估C肽分泌来实现。这两种检测操作简便且成本低,有助于确定患者特征。若患者存在GAD抗体和较低C肽水平,随疾病进展,可在2~4年内对胰岛素产生依赖。通过早期干预β细胞衰竭的自然病程,可保护β细胞,延迟需要胰岛素治疗的时间。研究证明,有些药物对β细胞有很好的保护作用,能够维持良好的代谢控制,如GLP-1类似物。现在也有研究采用SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂以及DPP-4抑制剂观察能否阻止LADA病情进展,延迟需要胰岛素治疗的时间。对于LADA患者来说,如果能够保护β细胞功能,就可减少糖尿病并发症的发生。有研究表明,将C肽维持在一定水平,可预防糖尿病三大并发症——视网膜病变、神经病变和肾脏病变的发生。因此,维持β细胞功能很重要。当然,我们首先需要识别LADA患者,才能为其提供保护β细胞功能和预防并发症的最佳干预方法。
 
 
李小英教授
 
糖尿病表观遗传研究进展
 
李小英教授:糖尿病的发病涉及遗传和环境两大因素。遗传因素很重要,但很难被改变;随着人们生活方式改变,环境因素发挥了重要作用。表观遗传包括两方面:一是代际与跨代遗传,类似孟德尔遗传,称为表观遗传学;二是细胞层面的表现调节和修饰,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、翻译后非编码RNA的调节等,与经典遗传调控不同,但均会影响基因表达,称为表观层面的调节。
 
多年来,我们课题组一直聚焦表观遗传学相关工作。我们认为,表观遗传未受到足够关注,尤其在糖尿病发病机制中的作用研究较少。我们研究了经典的表观遗传,发现若父母患有糖尿病,其后代糖尿病发生率明显升高。这种发病率增高不仅仅是经典的遗传,有可能是表观遗传。进一步在糖尿病和高血糖模型中开展研究发现,父母尤其是父亲患有糖尿病,可通过生殖细胞DNA甲基化传给下一代。而且,这些甲基化区域位于一些糖脂代谢关键基因的调控区域,可影响后者的表达。研究也发现,父亲应激后高血糖会影响后代肝脏糖异生增加,引起血糖升高。我们还在人群层面上开展了表观遗传研究,即全基因组表观遗传关联(EWAS)研究,通过比较糖尿病人群与非糖尿病人群,发现DNA甲基化位点也存在差异。

表观遗传研究结果对糖尿病防控的意义
 
李小英教授:一方面,若能阐明糖尿病发病的表观调控机制,其中一些环节或可作为潜在的药物干预靶点。比如,我们在跨代遗传中发现MicroRNA-466一个区域DNA甲基化改变,若通过表观层面的干预或研发一些药物让调控MicroRNA基因甲基化程度出现变化,或许能够纠正患者包括血糖在内的代谢异常。另一方面,表观遗传在某种程度上介导了环境与遗传的相互作用,从理论上也会取得一些新突破。
 
泛素化调控与胰岛素抵抗相关研究进展
 
李小英教授:泛素化是蛋白在细胞内分解代谢的一个非常重要的过程。我们发现,在糖代谢和胰岛素信号通路中,有很多蛋白受泛素化调控。例如,胰岛素受体可被泛素化降解,脂代谢中调控脂肪酸合成的基因FASN也可被泛素化降解。一些传统的调控通路如胰岛素信号通路,除了胰岛素与受体结合的调控,泛素化调控也许是胰岛素受体负调控和胰岛素抵抗形成的关键环节。我们还发现,肝脏细胞因子FetuinA蛋白也受泛素化调控,且找到了调节FetuinA蛋白泛素化调控的特异性蛋白E3连接酶,即FBXW7。在肥胖小鼠中,E3连接酶表达明显降低,意味着FetuinA蛋白降解减少,于是肝脏产生大量FetuinA蛋白,到达血液系统后作用于周围组织,引起胰岛素抵抗。将来若能找到方法让E3连接酶FBXW7在肝脏中稳定表达,从而降解更多FetuinA蛋白,就可明显改善胰岛素抵抗。我们开展疾病机制研究的主要目的是为新药研发提供理论基础,寻找潜在作用靶点。
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