实至名归!李小英教授荣获2020年度CDS科学贡献奖!科研之路,砥砺前行
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循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病 来源:国际糖尿病 2020/12/2 15:07:00    加入收藏

内容概要:

 









为了表彰我国糖尿病领域的优秀科研成果和科研工作者,鼓励和引导更多同道投身糖尿病科研工作,促进我国糖尿病防治工作的全面进步,中华医学会糖尿病学分会(CDS)于2013年设立CDS科学贡献奖,并于2014年首次评选,2014~2019年,向坤三院士、杨文英教授、纪立农教授、宁光院士、翁建平教授、贾伟平教授分别荣获该奖项。

11月26日上午,在2020年CDS年会的全体大会上,CDS主任委员朱大龙教授揭晓了本年度CDS科学贡献奖,授予复旦大学附属中山医院李小英教授。



朱大龙教授介绍李小英教授的

主要科学贡献



李小英,医学博士,主任医师,教授,复旦大学附属中山医院内分泌科主任。兼任复旦大学代谢分子医学教育部重点实验室副主任,中华医学会糖尿病学分会副主任委员,上海市医学会糖尿病学专科分会主任委员,中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委。Endocrine Reviews、Journal of Diabetes、《中华糖尿病杂志》杂志副主编,Diabetes、《中华内分泌代谢杂志》《中国糖尿病杂志》编委。


李小英教授从事内分泌专业临床与科研工作30余年,主要从事脂肪肝及糖尿病发病机制与临床干预的研究。他率领的团队揭示了肥胖、衰老、绝经等情况下脂肪肝的发生机制,发现了参与肝脏脂肪代谢调控的转录因子、核受体、肝细胞因子、类固醇衍生物,在国际上首先报道父代精神应激可引起子代血糖升高,并揭示其跨代表观遗传机制。他领衔的大规模随机对照临床研究,证实了中等强度运动能够有效改善脂肪肝。李小英教授长期研究脂肪肝与糖尿病的关系,提出并探索“肝源性糖尿病”的发生机制,为糖尿病的预防和治疗提供了崭新的思路。


李小英教授医德高尚,医术精湛,深受患者的信赖。他热爱科学,勤奋刻苦,为人正直,治学严谨,尊重师长。他注重团队的建设和人才培养,促使一批青年骨干脱颖而出,其中两人获得国家自然科学基金优秀青年基金。李小英教授的研究成果丰硕,以第一和通讯作者在Cell Metabolism、PNAS、JCI、Diabetes、Diabetes Care、Nature Communications、Gut、JCEM、Journal of Hepatology等杂志发表43篇论文。承担科技部十三五国家重点研发计划慢病防控项目、国家自然科学基金重点项目、国际合作重点项目等10余项。获得国家科技进步二等奖3项,上海市科技进步奖1项,第三届“国之名医”优秀风范奖、第四届“国之名医”卓越建设奖的获得者。



获奖主题报告:

代谢性疾病中枢-肝脏



李小英教授指出,代谢性疾病似乎在人类进化过程中不可避免。肝脏、脂肪、胰腺的内分泌之间相互影响和交流,在代谢性疾病的发生发展中均十分重要。其中,最为重要的也许是肝脏。肝脏除了参与糖代谢、脂代谢、胆固醇代谢、能量代谢,还涉及很多其他物质代谢。它的代谢不仅仅影响肝脏本身,更重要的是影响肝脏以外的机体其他器官和组织的功能。比如,肝脏的糖异生供其他组织器官所利用,其可称得上是一个“无私”的器官。在生理调节上,肝脏是一个重要的中枢器官。在疾病时,它的异常一定会影响全身代谢。从疾病发生过程来看,由于现代物质极大丰富,人们容易出现能量物质营养过剩状态,引起脂肪肝、肥胖、糖尿病等疾病,其实这些是一个连续的过程。这些年,李小英教授团队在脂肪肝的发生机制、糖尿病的发生机制、脂肪肝和糖尿病的临床干预三方面开展了一系列工作。


01

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发生机制





早年通过肥胖的脂肪肝小鼠做一个基因芯片,筛查到其中一个分子YY1(Yin Yang 1)在脂肪肝小鼠肝脏中表达明显增高。进一步用腺病毒过表达发现,当YY表达增加时,出现明显的脂肪肝;进一步研究发现,它能够调控另外一个重要的核受体FXR(一种胆汁酸核受体)。YY1是一个转录因子,可以和FXR内含子中的一个区域结合,而这个结合位点正是FXR表达的一个功能调控位点。所以,在肥胖情况下,YY1表达增加,进而负调控FXR的基因表达。而FXR不仅是胆汁酸代谢一个重要的调节分子,也非常重要地参与了糖脂代谢调控。这个工作报道以后,比利时鲁汶大学消化系主任、国际肝病联盟副主席Isabelle A Leclercq教授在随刊评论中进行了简要总结,指出YY1和FXR之间存在平衡,当YY1多了,FXR就低了;当YY1少了,FXR就高了。所以,将来也许通过打破二者之间的平衡,能够在脂肪肝治疗上有一些突破。该研究发表在Gut杂志,并在封面上展示。


另外,在肝脏中还发现细胞因子Periostin(骨膜蛋白)在肥胖的脂肪肝中表达明显增加。过表达Periostin发现其明显增加肝脏的脂肪含量,还增加血清中甘油三酯及VLDL水平。进一步机制研究发现,Periostin通过肝细胞膜上的α6β4 integrins受体,通过下游一系列信号通路作用在PPARα。而PPARα是肝脏脂肪酸氧化中一个重要的调控基因,其上面有非常多的转录因子结合位点,逐个排查发现RORα是Periostin下游信号作用的一个位点。因此,该研究非常好地阐明了在肥胖状态下分泌的肝脏细胞因子Periostin是如何引起脂肪肝发生的。


在脂肪肝的发生机制方面还做了一些其他有意义的探索。比如,在转录因子层面,除了YY1,还发现Sox4基因也参与了肝脏脂代谢调控;USP14去泛素化酶也非常好地参与了肝脏的脂代谢。还有,衰老情况下出现肝脏内质网应激,通过FXR也参与脂肪肝形成。所以,在脂肪肝发病过程中,有很多分子参与。现在,脂肪肝治疗领域出现非常多的新靶点,也需要进一步探索。



02

糖尿病发病的肝源机制





在糖尿病的发病机制上,李小英教授团队提出一个新的观点——肝源性糖尿病。过去传统认为,糖尿病的发生是肥胖以后脂肪组织大量的炎症因子、脂肪因子引起了全身胰岛素抵抗。其实,在肥胖甚至还没有肥胖的情况下,肝脏会发生一系列变化,而这些变化可能直接引起糖代谢异常。比如,他们的一项研究检测了糖尿病患者血清中肾上腺皮质分泌的类固醇激素。回顾文献,过去关于糖皮质激素在2型糖尿病发病中是否参与其中有不同的研究结果。他们在糖尿病患者中发现皮质醇并没有显著变化,但血液中17羟孕酮水平明显增高。利用质谱筛查肾上腺皮质大约20种中间代谢产物,其他并没有看到明显变化。扩大样本量发现,随着糖代谢异常状态加重,17羟孕酮水平逐渐升高。随着17羟孕酮水平增高,空腹血糖、餐后2小时血糖、HbA1c有逐渐增高趋势。进一步在肥胖糖尿病鼠中发现血清中17羟孕酮确实增高,给健康小鼠注射17羟孕酮同样发现空腹血糖、餐后血糖明显增高,GTT、ITT、PTT也明显受损。这提示,小鼠在17羟孕酮刺激以后,糖异生明显增加,研究发现是因为两个糖异生调节的关键酶PEPCK和G6Pase的基因表达明显增加。


那么,血液中的17羟孕酮来自哪里?在肝脏做了一个基因表达检测发现,合成17羟孕酮的酶即17α羟化酶在肥胖小鼠的肝脏中表达明显增加。进一步验证发现,肥胖小鼠肝脏中17α羟化酶的基因表达和蛋白表达均明显增加。通过一系列实验过表达和敲除肝脏中的17α羟化酶,可以看到17羟孕酮相应出现变化,糖代谢也相应出现一些变化。但是,肾上腺17α羟化酶并没有出现表达的差异。这提示,在肥胖的小鼠中,17羟孕酮来源于肝脏,而不是传统的肾上腺。进一步通过实验发现,17羟孕酮的受体其实就是糖皮质激素的受体。当用17羟孕酮处理细胞时,它可以跟细胞浆内的糖皮质激素受体结合,促使糖皮质激素受体从细胞浆转到细胞核。在激素和受体的结合力实验中也发现,17羟孕酮可以非常好地和糖皮质激素形成一个S型的结合曲线。当然,结合力比传统的糖皮质激素地塞米松稍弱。


总结来看,在营养过剩状态下,肝脏中17α羟化酶表达明显增加,它可以让胆固醇及其衍生的一些中间产物合成大量的17羟孕酮,而17羟孕酮可以作用在肝脏,肝脏的糖皮质激素受体驱动糖异生两个关键酶的基因表达。所以,它在肝脏中作为一个原发因素去诱导发生2型糖尿病相关改变。



另外,还有一些其他研究说明肝脏是2型糖尿病发病的一个非常关键的部位。在营养过剩的情况下,肝脏也可以发生内质网应激,通过ATF4上调去泛素化酶USP14。我们知道,蛋白在细胞内的存在由合成和降解所决定。USP14的靶分子是CBP/p300。在USP14大量表达的肝脏细胞,CBP的去泛素化水平增加,泛素化水平降低,蛋白稳定性增加,于是它可以和CREB、CRTC2及ATF4形成复合物,非常好地调控糖代谢。所以,肝脏在营养过剩引起应激的情况下,是可以驱动糖异生的。



最近从果糖的研究也发现,内源性的果糖主要是从肝脏产生的。在营养过剩的情况下,可以诱导肝脏内源性的果糖产生增加,这时它可以成为糖尿病发病的一个重要危险因素。即使是跨代应激机制,最后落脚点也在肝脏。可以看到,肝脏通过一些表观调控,影响到糖异生一些关键酶的基因表达。所以,无论是父代还是子代,在营养过剩和应激的情况下,肝脏的糖代谢异常是全身糖代谢异常一个非常重要的关键部位。因此,在肝脏引起糖尿病发病过程中,李小英教授团队做了一系列的研究,提出肝脏是糖尿病发病的一个重要来源。


03

NAFLD与糖尿病干预研究





在脂肪肝和糖尿病的干预研究方面,李小英教授团队和厦门大学附属第一医院李学军教授合作,在人群水平上做了运动对脂肪肝干预的研究,比较有力地证明中等强度运动能够非常有效地改善脂肪肝。而且,这项研究被中国的两个指南所引用,今年美国AASLD指南也将引用该研究。这项研究结束以后继续进行了1年随访,发现高强度运动在1年随访中继续有效,但中等强度运动的患者必须坚持运动才能有效,如果停止运动,可能效果就没那么明显。此外,李小英教授团队在糖尿病的临床研究方面也做了一系列探索,包括药物研究、人工智能胰岛素剂量调节系统等。


04

总结





李小英教授总结这些年的工作,他们通过一系列的基础和临床研究,揭示了NAFLD的一些新的发生机制,为将来的脂肪肝治疗干预靶点的发现奠定了一些基础。另外,提出糖尿病的肝源说,探讨了肝源说的发生机制。也许肝脏的问题解决了,糖尿病的问题也就相应能够得到解决。同时,在脂肪肝和糖尿病的干预方面做了一系列临床研究,旨在提出一些干预策略。

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