2026年6月5~8日，美国糖尿病协会科学年会（ADA2026）在新奥尔良召开。二甲双胍作为2型糖尿病（T2DM）经典用药，本届年会围绕其作用机制、糖尿病全程管理及降糖外多效性探索等方面，公布多项研究成果。本刊特邀北京协和医院于淼教授对相关研究进行深度梳理与专业解读。
01、中枢Rap1-AMPK信号轴
虽然二甲双胍降糖效果主要归因于外周作用，但最新研究表明它可以穿过血脑屏障（BBB），从中枢神经系统（CNS）内部发挥抗糖尿病作用。美国研究团队既往研究[1]发现，下丘脑Ras相关蛋白1（Rap1）是饮食诱导肥胖模型中高血糖的关键调控因子；前脑Rap1基因敲除小鼠对二甲双胍无应答，提示Rap1信号通路介导了二甲双胍的药理作用。本次ADA大会发布了该研究团队的最新延伸成果[2]，研究者采用邻近生物素标记蛋白质组学（BioID）技术，鉴定出腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是Rap1的下游作用靶点。二甲双胍可显著升高正常小鼠下丘脑腹内侧核AMPK磷酸化水平（差异倍数=2.26，P<0.01）；而脑特异性AMPK敲除小鼠则完全丧失对二甲双胍的降糖反应。进一步研究发现，脑内Rap1基因缺失可导致AMPK持续激活。该研究提示，下丘脑Rap1-AMPK信号轴介导了二甲双胍降糖作用的神经分子机制，有望成为糖尿病治疗的新靶点。
02、肠道微生物介导的GLP-1信号
临床观察到二甲双胍降糖疗效存在个体差异，部分患者出现应答不佳的机制尚不明确。美国Mishra等[3]通过高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，根据糖耐量结果将小鼠分为二甲双胍应答组与无应答组，发现无应答小鼠具有独特的肠道微生物特征，将其粪菌移植给受体小鼠导致二甲双胍降糖效果下降。进一步分析显示，无应答小鼠的肠道L细胞数量减少、GLP-1信号减弱、GLP-1受体表达降低，循环GLP-1水平下降。代谢组学分析发现，无应答小鼠肠道微生物的代谢产物可破坏GLP-1信号、降低L细胞活性。而补充益生菌可重塑肠道菌群结构、正常化GLP-1信号，从而恢复二甲双胍的降糖疗效。该研究揭示了肠道微生物异常可通过抑制GLP-1信号影响二甲双胍疗效，为临床通过调节肠道菌群改善肠促胰素信号功能、改善血糖控制提供了实验依据。
二、夯实二甲双胍在糖尿病全程管理的基石作用：填补临床实践的空白
01、新诊断T2DM：单药自由联合与复方制剂治疗方案的探析
二甲双胍与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作用机制不同且互补，临床上常联合使用以助力血糖达标。一项由中国团队开展的研究[4]在新诊断T2DM患者中比较了达格列净/二甲双胍缓释片固定剂量复方制剂（FDC）与二者单药自由联合（CO-ADM）的疗效与安全性。研究纳入590例18~80岁新诊断T2DM患者，其中FDC组297例，CO-ADM组293例，干预24周。结果显示（表1），FDC组和CO-ADM组的HbA1c较基线分别降低2.06%和2.12%（组间差异0.06%，95%CI：-0.05~0.17），空腹血糖分别降低2.60 mmol/L和2.71 mmol/L，餐后2小时血糖分别降低5.03 mmol/L和5.06 mmol/L，HbA1c<7%达标率在CO-ADM组为78.1%、FDC组为71.4%。此外，两组患者的胰岛素抵抗和β细胞功能均得到显著改善，其中24周时CO-ADM组HOMA-IR降低2.6，FDC组降低1.9。安全性方面，两组治疗相关不良事件发生率相似（23.7% vs. 25.4%），多为轻度。该项临床试验中达格列净/二甲双胍缓释片FDC与自由联合的疗效和安全性相当，临床实践中应根据患者具体情况进行选择。
表1. 基线特征与研究终点结果
02、新冠感染后糖尿病预防：短期二甲双胍干预的探索
美国COVID-OUT研究[5]是一项去中心化、随机、安慰剂对照、四盲、部分析因试验，旨在评估急性严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染期间短期二甲双胍干预对后续新发T2DM风险的影响。研究纳入1136例30~85岁、体重指数（BMI）≥25 kg/m2、新冠感染3天内入组的患者，给予二甲双胍或安慰剂治疗14天，随访10个月。结果显示，安慰剂组新发糖尿病发生率为2.5%（14/565），二甲双胍组为1.4%（8/571），绝对风险降低1.1%。主要分析模型中，二甲双胍组新发糖尿病风险较安慰剂组降低42%（HR 0.58，95%CI：0.24~1.32）；校正基线协变量后风险降低50%（HR 0.50，95%CI：0.19~1.24）。研究表明，急性新冠感染期间启动14天二甲双胍治疗可能降低后续新发糖尿病风险。考虑该研究样本量较小、置信区间较宽，仍需更大规模临床试验验证。
注：目前二甲双胍在中国尚未获批新冠感染、糖尿病预防等适应症，仅用于医疗卫生专业人士学术交流。
三、二甲双胍的降糖外多效作用：延缓衰老与改善认知的前沿新证
01、表观遗传时钟视角下二甲双胍对糖尿病人群衰老的调控
在全球老龄化浪潮下，延长健康寿命成为热点研究领域，二甲双胍在临床前和临床研究中展现出延缓衰老的潜力，但人群层面对人体生物学衰老的影响尚未明确。美国一项大样本回顾性队列研究[6]纳入13 910例平均年龄66.3岁的糖尿病患者，采用全基因组DNA甲基化分析探索二甲双胍与10种表观遗传衰老生物标志物的关联。结果显示，与仅使用其他降糖药相比，有二甲双胍用药史的糖尿病患者多项表观遗传衰老指标显著改善——GrimAge2表观遗传年龄平均降低0.46岁（95%CI：-0.67 ~ -0.25）、DunedinPACE指数降低0.01（95%CI：-0.02 ~ -0.004）。有二甲双胍用药史者的表观遗传衰老程度低于长期仅使用其他降糖药者，提示二甲双胍在一定程度上可延缓糖尿病患者的表观遗传衰老，但受到糖尿病进展和疾病严重程度的干扰，效应幅度较小。
02、长期随访视角下二甲双胍对糖尿病前期人群认知障碍的影响
美国研究团队[7]依托糖尿病预防计划（DPP）及其后续结局研究（DPPOS），评估了长期二甲双胍使用与认知障碍及痴呆症发生风险的关联。该研究纳入1483例平均年龄74岁的DPP参与者，于2022~2024年进行认知评估，二甲双胍组累积用药时长为15.5人年。结果显示，与安慰剂组（PBO）相比，二甲双胍组痴呆风险降低59%~62%；与强化生活方式干预组（ILS）相比，二甲双胍组痴呆风险降低60%（表2）。该研究初步证明长期二甲双胍使用或可降低糖尿病前期及T2DM人群的痴呆发病风险，但仍需开展更长随访周期、更多痴呆症病例的研究进行验证。
表2. 二甲双胍组对比PBO/ILS组的认知障碍结局的比值比（OR）
注：目前二甲双胍在中国尚未获批衰老、痴呆症、糖尿病前期等适应症，仅用于医疗卫生专业人士学术交流。
专家点评
于淼 教授
北京协和医院
本次ADA年会公布的二甲双胍相关证据图谱很丰富，从基础机制到临床应用，从糖尿病全程管理到降糖外多效性，有助于深入理解二甲双胍的作用机制和临床应用。
在机制层面，尽管二甲双胍已在临床使用近70年，其作用机制依然如同一个待解谜题。下丘脑Rap1-AMPK中枢通路和肠道微生物-GLP-1外周通路，不仅打破了长期以来“二甲双胍仅作用于外周”的认知定式，也为进一步提升其降糖疗效提供了可能的临床解决方案。
在糖尿病全程管理中，无论是自由联合方案还是FDC，二甲双胍始终是基石药物。COVID-OUT研究则将二甲双胍的应用场景延伸至新冠感染后的糖尿病预防，填补了特殊临床场景下的证据空白。
此外，表观遗传时钟研究从分子层面提示，二甲双胍具有延缓生物学衰老的潜力；依托DPP/DPPOS长达数十年的随访数据，针对认知障碍的研究表明，长期使用二甲双胍可使糖尿病前期及T2DM人群痴呆风险明显降低。这些研究为二甲双胍作为“抗衰老候选药物”提供了重要的支持性证据。
二甲双胍一直以循证为基，历久弥新。纵观本届ADA年会公布的新证据图谱，二甲双胍在机制深度、人群广度与效益维度上进一步跃升。
注：目前二甲双胍在中国尚未获批新冠感染、衰老、痴呆症、糖尿病前期等适应症，仅用于医疗卫生专业人士学术交流。
专家简介
于淼 教授
北京协和医院
医学博士&理学博士
北京协和医院内分泌科主任医师、教授、博导
北京协和医院药物临床试验伦理委员会委员
主要研究方向：糖尿病及其并发症的分子病理机制；单基因糖脂代谢异常疾病的分子遗传学及个体化诊疗
中华医学会糖尿病学分会委员、代谢性大血管疾病学组副组长
中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长
中国研究型医院学会糖尿病专业委员会常委
中国初级卫生保健基金会内分泌专委会副主委
中国医疗保健国际交流促进会减重与代谢外科分会副主委
中国医疗保健国际交流促进会老年健康分会委员
国家药品监督管理局药物审评专家
参考文献
1. Lin HY, et al. Low-dose metformin requires brain Rap1 for its antidiabetic action. Sci Adv. 2025; 11(31): eadu3700.
2. Lu W, et al. Hypothalamic Rap1-AMPK Signaling Axis Mediates the Antidiabetic Actions of Metformin. 3035-LB. Presented at 2026 ADA.
3. Mishra SP, et al. Gut Microbiota–Driven GLP-1 Signaling Defects Underlie Metformin Non-responsiveness and Are Reversible with Probiotic Therapy. 2873-LB. Presented at 2026 ADA.
4. Wang G, et al. Efficacy and Safety of DAPA/MET Fixed-Dose Combination (FDC) vs. Co-Administration (Co-ADM) in Chinese Patients with T2DM. 1837-P. Presented at 2026 ADA.
5. Bramante C, et al. Can 14 Days of Metformin Prevent Post-COVID Diabetes? 1643-P. Presented at 2026 ADA.
6. Khodasevich D, et al. Metformin Use and Epigenetic Aging in the Million Veteran Program. 2181-P. Presented at 2026 ADA.
7. Wander P, et al. Association of Randomization to Metformin with Prevalent Cognitive Impairment Syndromes in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. 1308-OR. Presented at 2026 ADA.
CN-MET-00160 有效期到2027年6月5日
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