编者按：近年来，肥胖问题日益引发全球广泛关注。第86届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2026）上特别举办了“肥胖年度回顾：重大进展与发现”专题研讨会，系统总结近期基础与转化研究领域的重要文献成果。现整理其精华，以飨读者。

临床研究中的肥胖进展回顾

近年来，随着ATTAIN-MAINTAIN、SURMOUNT-MAINTAIN、STEP UP、REDEFINE 4及TRIUMPH-1等关键临床试验数据的公布，临床关注点已从“单纯减重”向“长期维持”、“便捷给药”及“多靶点协同”等多方面转变。为此，威尔康奈尔医学院Louis J. Aronne教授结合最新循证医学证据进行了系统梳理，旨在为临床精准决策提供科学依据。

维持治疗：转换口服制剂还是停药？

当前，以司美格鲁肽和替尔泊肽为代表的注射类减重药物在诱导减重方面已获广泛循证支持。然而，如何在初始减重后实现疗效的长期维持，并进一步优化给药方案以提升患者依从性，已成为肥胖全程管理的核心议题[1]。Aronne教授基于两项关键后期临床研究进行了解答。

ATTAIN-MAINTAIN研究[1,2]结果显示，从注射类胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1双受体激动剂切换到口服GLP-1RA Orforglipron后，患者在52周内保留了80%~86%的既往减重成果且心血管代谢获益保持，特别是原本使用司美格鲁肽转换治疗后体重仅回升1~2 kg。

SURMOUNT-MAINTAIN[1,3]研究进一步明确了维持期治疗的必要性及剂量调整策略。研究表明，在接受60周替尔泊肽最大耐受剂量（MTD）治疗后，若完全停药，患者将面临具有临床意义的体重反弹及心血管代谢获益的逆转。在维持策略上，继续使用MTD是巩固减重效果优化方案；对于需降低治疗强度的患者，将剂量下调至5 mg可作为可行的替代策略，但临床实践中仍需密切监测，并警惕随之而来的部分体重回升风险。

突破瓶颈：更高剂量，更多获益

针对接受司美格鲁肽2.4 mg维持治疗但遭遇减重平台期或需进一步改善代谢指标的患者，Aronne教授指出，剂量上调是重要的临床干预策略。STEP UP研究[1,4]证实，在非糖尿病肥胖成人中，司美格鲁肽7.2 mg高剂量方案治疗72周可实现平均20.7%的体重减轻，显著优于2.4 mg标准剂量的17.5%。尽管高剂量组胃肠道不良反应及感觉异常的发生率有所增加，但其在腰围、血压、血糖及血脂等心血管代谢指标上的改善更全面，为追求更强疗效患者提供了新的治疗选择。

新药物：复方制剂、单分子双靶点、非肠促胰素层出不穷

近年来，减重赛道已告别GLP-1RA单打独斗的局面，迎来多机制协同的新纪元。对此，Aronne教授梳理了几款重磅新药：

GLP-1/胰淀素复方制剂：REDEFINE 4头对头研究[1]显示，CagriSema（由cagrilintide 2.4 mg与司美格鲁肽2.4 mg组成的固定比例复方制剂）在72周内实现23%的减重效果，非劣效于替尔泊肽组的25.5%。

单分子双靶点药物：作为联合疗法的进阶，单分子GLP-1/GIP双受体激动剂（如Zetomipzomide等）也在研发中。早期数据显示[1,5]，皮下注射36周可实现24.3%的体重减轻，若将治疗周期延长至84或112周，有望实现更显著的长期减重获益。

选择性胰淀素（Amylin）受体激动剂：作为非肠促胰素类药物，Eloralintide通过特异性激动胰淀素受体发挥作用。2期临床显示[1,6]，48周最高减重达20.1%，单药疗效接近GLP-1/GIP类药物，为不耐受GLP-1RA的患者提供了新选择。

GIP/GLP-1/胰高糖素三受体激动剂：TRIUMPH-1研究[1,7]结果显示，Retatrutide 12 mg剂量组80周平均减重达28.3%，长期治疗至104周可达30.3%，同时显著改善腰围、血脂及血压等心血管代谢指标，效果媲美减重手术。在基线BMI约为40 kg/m2的受试者中，最高剂量组在48周内实现28.3%的减重（9 mg组为26%，4 mg组为19%）。尽管其胃肠道不良事件（如恶心、腹泻）发生率高于司美格鲁肽，但整体处于可控范围，未来需探索更平缓的剂量滴定策略以优化耐受性。

新方向：优化身体成分方案

针对老年患者减重过程中易流失瘦体重的问题，将GLP-1类药物与肌肉刺激化合物（如ActRII抑制剂Bimagrumab等）联合使用展现出独特优势，结果显示在72周可实现22.1%的显著减重，且92.8%的体重下降源于脂肪减少，有效避免了肌肉流失。

转化研究中的肥胖进展回顾

众所周知，药物开发涵盖从靶点发现到上市后监测的多个阶段，而转化研究处于这一链条的“中间地带”——它既非纯粹的基础探索，也尚未进入常规临床应用。这一阶段的研究对象通常是健康个体或患有轻度疾病患者，旨在将临床前发现转化为人体可验证的干预策略。在新药首次用于人体时（即1期试验），研究者常面临剂量估算的挑战：由于动物模型与人类存在种属差异，初始剂量多基于外推和假设，因此充满不确定性。正因如此，从基础研究迈向人体转化被视为关键且艰难的一步[8]。会上，密苏里大学Elizabeth Parks教授从转化科学视角进行阐释，旨在为大家提供理论参考与实践启示。

转化研究的意义和方法

转化科学是将基础研究成果转化为临床应用的过程，旨在改善人类健康和疾病治疗。其常依赖组织活检、LAMP或MRI等侵入性或高成本技术，且在女性等群体中样本量有限。其重点不仅在于新药，也包括将现有非药物干预（如GOP治疗用于多囊卵巢综合征、限时进食、能量限制饮食及酮补充剂）拓展至新人群或新适应证[8]。

对此，美国国立卫生研究院（NIH）最新政策明确[8,9]：以探索人类基本生物或行为机制为目的、非以改变临床实践为目标的人体基础实验研究，将不再被归类为临床试验。这意味着，如对运动与非运动女性进行肌肉活检等研究，无需再按临床试验注册，减轻了科研负担，也更契合其科学本质。

基因、环境与生活方式：构建个体化干预新范式

后续演讲中，Parks教授分享了多项研究，展示精准营养的兴起[8]：

在绝经后女性中，遗传风险评分可预测欧裔但非非裔人群减重后的体重反弹；

DIETFITS研究发现，携带特定基因型（如TT型）者在低碳水化合物饮食下减重更显著，但前提是维持一定饱和脂肪摄入——说明单一饮食变量无法解释全部效果，需结合基因与整体膳食背景。

基于此，Parks教授强调，未来研究必须超越“低脂 vs. 低碳”的二分法，整合基因、代谢、生活方式乃至环境因素（如社区步行性、社会经济地位、加工食品暴露等）。例如，即使具有肥胖遗传易感性，改善建成环境仍可降低风险。

关注减重“副作用”：肌肉骨骼健康成焦点

抗肥胖药物对肌肉与骨量的影响引发关注，Parks教授呼吁：转化研究不仅要测量组织“量”，更要评估“功能”。一项创新研究显示，老年人在减重期间佩戴负重背心6个月，虽当时体重变化不明显，但停用后体重反弹显著减少，这可能与静息代谢率得以维持有关[8]。

技术驱动下的研究范式革新

技术进步正推动转化研究向更精准、动态的方向发展：可吞咽胃肠胶囊、单细胞测序、多组学整合（粪便、血清、尿液生物标志物）和机器学习等工具，不仅提升了机制解析能力，也增强了对个体治疗反应的预测。其中，脂肪、肝脏与肌肉之间的“器官串扰”成为理解代谢调控的新焦点[8]。

临床前研究中的肥胖进展回顾

当前，GLP-1RA如司美格鲁肽和GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽在临床试验中展现出显著减重效果，体重降幅可达15%~25%。然而，个体间治疗反应存在高度异质性：部分患者呈现卓越应答，而另一些则疗效有限[10]。对此，范德堡大学Julio E. Ayala教授指出，这一现象提示我们有必要从临床前研究视角深入解析其药理机制，以揭示潜在生物学基础，进而为个体化治疗提供理论支撑。

现有疗效与局限

现有临床数据显示，患者在68周治疗期内体重降幅与药物剂量呈正相关，最高可达20%以上，但停药后体重普遍回升，提示长期维持治疗的必要性。除了减重，GLP-1类药物还能通过改善胰岛素抵抗和炎症水平，对大脑、心血管、肝脏及肾脏等多个器官产生保护作用[10]。

作用机制新认知

神经机制研究表明，脑干是介导GLP-1RA减重效应的关键中枢区域，其中极后区与孤束核的神经元活动与食欲抑制密切相关。此外，不同分子结构的GLP-1RA在激活下游信号通路时表现出“信号偏倚”，即在促减重效应与诱发恶心/呕吐等不良反应之间存在通路选择性差异。这一发现为设计高选择性、高耐受性的下一代受体激动剂提供了重要理论依据[10]。

瘦体重流失问题与应对策略

针对瘦体重流失这一焦点问题，研究指出GLP-1RA导致的组织重塑是全身性的，不仅限于骨骼肌，还涉及内脏器官。然而，治疗组肌肉的线粒体效率提升，且相对握力和运动耐力优于单纯肥胖组，提示肌肉功能可能并未受损。为应对肌肉流失，联合使用抗肌肉生长抑制素抗体等药物展现出“减脂保肌”的潜力[10]。

多靶点协同治疗前景

关于GIP受体的新发现也引人注目，其与GLP-1联用可产生协同效应，甚至在特定条件下GIP受体拮抗也能增强GLP-1疗效，预示着未来治疗将走向多靶点协同作用时代[10]。

结语

ADA2026肥胖年度回顾专场聚焦肥胖药物在超重与肥胖治疗中的临床应用、转化科学和临床前研究前沿内容。专家强调，尽管此类药物已展现出显著减重效果，未来仍需深入解析其背后的生理与神经代谢机制，以阐明个体间疗效差异的根源，为精准化治疗策略提供科学依据，共同推动肥胖管理迈向更精准、更系统的新阶段。

参考文献：
1. Louis J. Aronne. Obesity Year in Review: Major Advances and Discoveries-Clinical Trials. ADA 2026.
2. Aronne LJ, et al. Nat Med. 2026 May 13. doi: 10.1038/s41591-026-04386-7.  
3. Horn DB, et al. Lancet. 2026; 407(10545): 2305-2318.  
4. Wharton S, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(11): 949-963.
5. Daht K et al. Lancet. 2025.
6. Billings LK, et al. Lancet. 2025; 406(10520): 2631-2643.
7. Eli Lilly headline release, May 212026; TRIUMPH-1, NCTO5929066.
8. Elizabeth Parks. Obesity Year in Review: Major Advances and Discoveries-Translational Trials. ADA 2026.
9. Andrew A Bremer, et al. The American Journal of Clinical Nutrition. Published online May 29, 2026.
10. Julio E. Ayala. Obesity Year in Review: Major Advances and Discoveries-Basic Trials. ADA 2026.

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