从人群筛查到早期预警：让“看不见”的疾病更早被发现

于淼教授

Anette-Gabriele Ziegler教授

我仅能基于欧洲国家的经验进行讨论。一个重要要素是教育，即应使所有医生和同行了解关于T1DM的新认识：T1DM目前被视为始于症状前阶段，并以抗体出现为标志，但许多人尚不了解这一症状前阶段。因此，我们需要开展大量新的教育。在开始筛查之前，Fr1da项目曾进行为期一年的全国巡讲，专门用于教育。第二个重要组成部分是可靠的抗体检测系统，因为筛查需要高通量检测。要检测大量人群，就必须明确哪些检测最为重要。同时，还需建立确认策略，不能仅检测一个样本，而应召回并进行确认。第三个组成部分是确定最佳筛查年龄。在欧洲人群中，筛查主要集中于幼年阶段，以儿童为主；但在中国，情况可能显著不同，更多涉及成人。因此，每个国家都必须找到适合自身人群特点的最佳筛查方式，这一点至关重要。

于淼教授

周教授，中国人口基数庞大，医疗资源分布不均。您认为T1DM和LADA的早期筛查应优先覆盖哪些人群？

周智广教授

正如Ziegler教授所指出的，不同国家可能采取不同的筛查策略。我们目前首先从T1DM患者的儿童一级亲属入手。若存在T1DM或LADA家族史，即LADA或T1DM患者的1~14岁的一级亲属，我们均会进行筛查。迄今为止，在儿童一级亲属筛查方面，我们的数据显示，T1DM一级亲属中的胰岛自身抗体阳性率与欧洲人群相似，这一发现十分值得关注。我们也希望研究成人一级亲属。目前相关数据正在收集之中，仍需更多样本的研究才能得出结论。

从固定分型到连续谱系：重新认识自身免疫性糖尿病

于淼教授

周教授，您的团队在本次EASD年会上展示了多项关于免疫细胞动态变化、代谢-免疫检查点调控的研究，揭示了LADA独特的免疫特征。基于“连续谱系”理念，您认为当前国际T1DM 0~3期分期系统是否需要针对成年发病特征进行补充？例如，成年后仅单一抗体阳性的患者，是否应设定独立的监测节点？

周智广教授

目前尚不确定是否有足够数据支持这一策略，我们需要继续研究。仅就有限数据而言，成人中单个自身抗体阳性需要更多关注，例如单个抗体高滴度，以及HbA1c或糖耐量异常、可能高于正常水平的情况。此外，T细胞及某些免疫细胞作为标志物，仍需更多研究加以验证。

Anette-Gabriele Ziegler教授

我认为中国的研究对全世界都极其重要。由于人群不同，我们也需要从中国人群中了解差异所在。因此，我认为这一点至关重要。我同意您的观点，对于成人群体，我们尚无足够经验。我也同意，目前若仅存在单个抗体，可能需要结合糖耐量异常和抗体状态进行综合判断。若存在多个抗体，成人群体可能相对类似于青少年群体，但仍需对这些人进行随访，以为未来提供相应数据。

于淼教授

Ziegler教授，您的研究揭示了从婴儿期即开始的T1DM病程异质性。结合“连续谱系”观点，您认为儿童与成年发病的自身免疫糖尿病在免疫启动上的差异，是否会影响一级预防策略在不同年龄段的适用性？

Anette-Gabriele Ziegler教授

正如您所说，这是一个连续性疾病谱，很难划出明确界线。但我们必须意识到，在成人群体中，疾病进展可能稍慢一些。因此，我们也需要重新思考免疫治疗策略：在成人中，或许可以等待更长时间再开始这些治疗；至少在目前，成人或许不应在尚未出现糖代谢异常之前就开始治疗，因为我们在成人中的经验还不多。TrialNet有一篇文献显示，在成人中，若存在糖耐量异常，其疾病进展与儿童相同。因此，我认为在成人群体中，糖耐量异常与抗体状态的组合也是一个重要指标。

从分层干预到精准治疗：为不同患者选择正确策略

于淼教授

Ziegler教授，POInT试验揭示了预防效果的基因型依赖性。在启动下一阶段一级预防试验之前，是否有必要优先建立更精准的“获益人群”筛选工具，比如基因分型？

Anette-Gabriele Ziegler教授

您完全正确，我赞同。我认为这正是我们所需要的，尤其是一级预防和抗原特异性治疗方面。我们需要进行基因分型，并据此决定治疗对象。就胰岛素作为抗原而言，我们需要胰岛素基因型。因此，我认为我们需要沿着更个体化预防的思路来思考。甚至在治疗策略方面，比如teplizumab，也有非常微小的迹象表明，某些基因型的人群应答更好。我完全同意您所说的，我们需要了解应答者，然后在预防策略中采取下一步，或许仅治疗某些亚组。

于淼教授

周教授，您已验证多种药物在LADA中的疾病修正治疗效果，如DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类等。您认为T1DM与LADA在疾病修饰治疗策略上的核心差异是什么？LADA的干预经验对T1DM分层治疗有何参考价值？

周智广教授

就LADA而言，我们研究了DPP-4抑制剂结合维生素D，采用抗体滴度来观察差异，结果发现高滴度GADA对DPP-4抑制剂联合维生素D的联合治疗应答更好。至于儿童T1DM或经典T1DM儿童，由于β细胞功能急剧下降，我们尚未获得该联合治疗方案的类似数据。因此，我同意Ziegler教授的观点：对于应答者，我们需要通过某种基因型加以识别，或许还需要结合某些抗体、不同抗体滴度或类似指标。我认为，我们仍需寻找更多证据。

Anette-Gabriele Ziegler教授

这一发现确实非常有趣。

从当下到未来：下一个突破口

于淼教授

展望未来，对于一级预防以及经典T1DM和LADA的分类，两位有什么期待？

Anette-Gabriele Ziegler教授

我认为，对于未来而言，真正重要的是开发贯穿疾病所有阶段、也适用于所有不同年龄组的疾病修饰疗法。能够为我们的患者提供这些疗法，将是一个梦想。我认为我们即将拥有这些疗法。这非常有前景，但我们也需要边做边学，通过更精准地确定治疗对象来持续改进。

于淼教授

周教授，从中国自身免疫糖尿病研究的现状出发，您认为实现从“疾病修正”到“源头预防”这一跨越，当前最大的科学瓶颈是什么？

周智广教授

我完全同意Ziegler教授的观点。一级预防需要基于抗原的预防策略。同时，我们还需要关注环境因素、社会因素、某些病毒感染，或者可能的肠道菌群，这些公共因素也值得研究。未来，我们希望预防T1DM，让更多人不得T1DM。这确实是我们的梦想。

于淼教授

这也呼应了您获奖讲座的主题——“T1DM：新的开端”。无论是T1DM还是LADA，早期识别、精准分层和源头预防，都是我们共同的方向。

本次对话中，Ziegler教授强调，成功的T1DM筛查离不开教育、可靠的高通量抗体检测与确认策略，以及符合本国人群特点的筛查年龄。周智广教授则介绍了中国从一级亲属入手的筛查实践，以及LADA标准化检测和临床干预经验。在连续谱系视角下，成人单抗体阳性、糖耐量异常、胰岛素基因型、抗体滴度等，都是精准分层的重要线索。大家一致认为，未来应开发贯穿疾病全阶段、覆盖全年龄的疾病修饰疗法，并推动更精准的预防策略。从疾病修正走向源头预防，仍需更多证据和全球协作。