编者按：

维生素D在20世纪初被发现时，解决了困扰工业化国家儿童的佝偻病难题。一个世纪过去，它被赋予了从骨骼到免疫、从心血管到癌症预防的种种期望。然而，大样本随机对照试验（RCT）在验证这些“万能”承诺时，结果却给热潮泼了一盆冷水。补充维生素D到底能不能防病？2026年发表于Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology的一篇综述，系统梳理了其生理机制与临床证据，得出的结论远比“多晒多补”复杂得多。

一、为什么会缺：

全球过半人口维生素D不足

维生素D是一种脂溶性开环甾体，它既是营养素，也是激素前体，可从饮食和补充剂获取，也能在皮肤中合成。皮肤合成是其最主要的天然来源：紫外线B（UVB，290~315 nm）把皮肤中的7-脱氢胆固醇转化为前维生素D₃，再经热异构化为维生素D₃（胆钙化醇）。

但它并不容易"补够"。一项覆盖81个国家近800万参与者的估算显示，平均53%的女性、45%的男性处于维生素D不足状态（血清25(OH)D<20 ng/ml），东地中海地区和中低收入国家不足率最高。主要驱动因素是日照不足与天然膳食来源稀缺——在芬兰（北纬60°~70°），皮肤有效合成维生素D3仅限于4月至9月，其余大半年需依赖膳食或补充剂。

天然膳食来源也有限，脂肪鱼类（如三文鱼、鲭鱼、鳟鱼）是维生素D3的主要食物来源，蛋黄和肝脏含有少量；维生素D2（麦角钙化醇）仅存在于部分野生蘑菇或经UVB照射的栽培蘑菇中。芬兰自2003年起对液态乳制品和人造黄油强化维生素D₃，显著改善了人群维生素D水平。

二、两次羟化激活：从"原料"到"激素"

维生素D本身没有生物活性，需经过连续羟化才能被激活。第一步主要在肝脏由微粒体25-羟化酶CYP2R1催化生成25(OH)D（骨化二醇），这是主要的循环形式但无显著生物活性；第二步主要在肾脏由1α-羟化酶CYP27B1催化生成1,25(OH)₂D（骨化三醇）——这是一种类固醇激素，也是具有生物活性的维生素D代谢最终产物（图1）。1,25(OH)₂D通过维生素D受体（VDR）调控基因转录。

与肝脏25-羟化较不受控不同，肾脏中的这一步转化受到严格调控：当钙或磷水平偏低时，甲状旁腺激素（PTH）刺激CYP27B1活性，增加1,25(OH)2D生成以增强肠道钙吸收；反之，钙磷升高、成纤维细胞生长因子23（FGF23）升高或1,25(OH)₂D本身都会抑制该酶。在巨噬细胞、单核细胞和角质形成细胞等肾外组织，1,25(OH)₂D的产生主要由炎症细胞因子激活。角质形成细胞是已知唯一含完整维生素D代谢通路的细胞类型。

图1. 维生素D代谢过程

在循环中，约85%的维生素D及其代谢物与维生素D结合蛋白（DBP）高亲和力结合。口服维生素D₂或D₃后，血浆浓度约24小时内达峰。维生素D₃在循环中的半衰期约1天，D₂约2天；骨化三醇的半衰期仅5~8小时，骨化二醇约2~3周，而维生素D因亲脂性在体内功能半衰期约2个月。

三、骨骼：证据最坚实的主场

维生素D对骨骼健康至关重要：轻度缺乏会损害肠道钙吸收，引起PTH代偿性升高和继发性甲状旁腺功能亢进，长期导致进行性骨丢失，增加骨量减少、骨质疏松和脆性骨折风险。严重缺乏（血清25(OH)D<12 ng/ml或<30 nmol/L）且持续较长时间时，机体无法充分矿化新形成的骨基质，导致成人骨软化症和儿童佝偻病。

荟萃分析一致表明，维生素D联合钙补充可有效降低高危人群（衰弱、养老机构老人或严重维生素D缺乏者）的髋部及其他骨折风险。但单用维生素D不联合钙，未被证明能预防骨折。骨质疏松指南通常建议骨质疏松患者为骨折预防补充维生素D，其中维生素D（联合钙）被视为支持性治疗，而非骨质疏松药物的替代。

跌倒方面证据复杂：观察性研究提示U形关联，补充试验结果不一；一些研究提示仅每日800~1000 IU且限于维生素D缺乏者可能降低跌倒风险，而大剂量间歇给药反而增加跌倒。

四、骨骼之外：希望与失望并存

心血管：

尽管观察性研究将低25(OH)D与心血管风险升高相关联，但多项大型随机对照试验（RCT）在维生素D充足人群中未显示明确心血管获益。不过部分RCT（如D-Health和FIND）观察到心肌梗死风险和心房颤动风险有所降低，VINDICATE试验显示慢性心力衰竭患者的心功能和左心室结构有所改善。

癌症：

荟萃分析未证明维生素D补充能降低总体癌症发病率，但提示可能适度降低癌症死亡率，且在采用每日给药方案（而非间歇性大剂量）的研究中更为明显。

糖尿病：

荟萃分析表明维生素D补充可降低糖尿病前期人群进展为2型糖尿病的风险，并增加回归正常血糖的可能性，其中在试验中达到并维持血清25(OH)D≥50 ng/ml（≥125 nmol/L）的参与者获益最大，但对血糖正常人群无此效果。其可能机制是改善胰岛β细胞功能、降低胰岛素抵抗和调节炎症。

自身免疫疾病：

在VITAL试验中，维生素D补充可使自身免疫疾病发病率降低22%，尤其在类风湿关节炎和风湿性多肌痛方面。在D-Lay-MS试验中，维生素D单药治疗24个月降低了多发性硬化症患者的疾病活动度。但仍需更多大型RCT确认。

呼吸道感染：

对46项RCT的荟萃分析发现维生素D补充对急性呼吸道感染无总体保护作用，仅在采用每日补充（400~1000 IU/日）及针对儿童和青少年的RCT中观察到适度获益。

COVID-19：

观察性研究一致发现低25(OH)D与更差的COVID-19结局相关，但急性炎症本身会降低血清25(OH)D浓度，这种关联更可能是反向因果所致。RCT未证明补充维生素D在预防或治疗COVID-19方面具有明确临床获益。

五、为何大试验结果参差不齐？

近期大型维生素D试验的多数阴性结果与观察性关联形成反差，但更可能反映方法学挑战而非缺乏生物学效应。许多RCT纳入的主要是维生素D充足者，降低了获益潜力；许多试验对严重缺乏者等重要亚组把握度不足。与药物试验不同，营养素研究很少有真正的安慰剂组，因为制造或维持必需营养素缺乏是不道德的；近期试验出于伦理原因还允许试验外补充。这缩小了安慰剂组与维生素D组之间的暴露对比。

给药方案似乎也重要：降低癌症死亡和减少呼吸道感染等获益，主要在每日给药而非间歇高剂量冲击的试验中观察到。所有大型试验均采用固定剂量方案，未考虑基线浓度或个体间血清25(OH)D反应的差异。近期的TARGET-D试验每3个月滴定维生素D剂量，使维生素D组维持血清25(OH)D在100–200 nmol/L，虽把握度不足未检出主要终点显著效应，但提示近期心肌梗死参与者复发心梗风险显著降低。

六、怎么补、怎么测：一份判断框架

筛查与方向：

目前不推荐无选择的人群层面筛查，但针对高危个体（养老机构人群、慢性病患者、使用增加维生素D代谢药物者、肥胖者、深肤色人群、减重术后患者）检测仍具意义。综述建议，优先研究基线25(OH)D较低者，采用“达标治疗”确定阈值，推进25(OH)D检测方法标准化。

剂量与安全：

当前证据提示，更频繁的每日中等剂量维生素D3给药可能是优选方案，尤其应避免不频繁的大剂量冲击给药——大剂量冲击可诱导CYP24A1、加速1,25(OH)₂D分解，效应持续数周，并增加跌倒风险。

成人推荐每日400~800 IU（10~20 μg），老年人取较高值；长期可耐受最高摄入量一般为成人每日4000 IU（100 μg）。健康成人每补充100 IU（2.5 μg）维生素D，血清25(OH)D浓度平均升高约1 ng/mL（2.5 nmol/L），个体差异大，肥胖者反应减弱。慢性肾脏病、吸收不良、甲状旁腺功能减退、肥胖及代谢障碍者可能需更高剂量维生素D或使用骨化二醇、骨化三醇及其合成类似物（图2）；骨化二醇绕过肝脏25-羟化，效力约为维生素D的2~6倍，适于快速纠正。

维生素D通常被认为安全，中毒在生化上定义为25(OH)D>150 ng/ml（>375 nmol/L），伴严重高钙血症，临床表现为呕吐、便秘、脱水、多尿和肾结石，但较为罕见，多由超大剂量所致；每日高达10000 IU（250 μg）一般未与严重中毒相关。

图2. 维生素D、骨化二醇或骨化三醇及其类似物的选择决策树

维生素D对骨骼健康至关重要，补充（常联合钙）对预防和治疗高危人群缺乏相关骨骼疾病有效。对于骨骼外结局，当前证据不支持在维生素D充足人群中无差别补充，尽管在特定情境下观察到适度获益，如降低癌症死亡率和预防糖尿病前期向2型糖尿病进展。未来研究需开展更广泛人群研究，聚焦识别最可能获益的特定人群，采用合适的给药策略；更频繁（每日）给予中等剂量维生素D₃可能是首选，尤其应避免大剂量不频繁冲击。

参考文献：Virtanen JK. Vitamin D: Physiology, Pharmacology and Clinical Evidence for Supplementation—A Narrative Review. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2026;139:e70315. doi:10.1111/bcpt.70315

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